Ve Formuli 1 debutoval v červnu 1960 doma v Belgii a na Spa se pral o pozici s Britem Chrisem Bristowem. Ten se svým Cooperem-Climax ztratil v jedné ze zatáček kontrolu, auto vyletělo z trati, vyhodilo ho ven a Bristow na místě zemřell. Mairesse pokračoval, ale později musel odstoupit kvůli problémům s převodovkou. Do konce sezony startoval ještě ve dvou Velkých cenách a v Itálii dojel na třetím místě za vítězným Philem Hillem a Richie Gintherem.
Ve stejném roce se mu konečně s Ferrari 250 podařilo prolomit nadvládu krajana Gendebiena v Tour de France Automobile, který ovládl předchozí tři ročníky a za rok vítězství ve stejném autě zopakoval.
V následující sezoně Willy vystřídal dokonce tři týmy, v Belgii jel za ENB, ve Francii za Lotus a v Německu v barvách Ferrari. Ani jeden závod F1 však nedokončil. Pro Ferrari vyhrál nemistrovské závody v Bruselu, Neapoli, ale také ho potkalo několik nehod, jako na domácí trati Spa v červnu 1962. Mairesse dlouho bojoval s Lotusem-Climax Trevora Taylora o druhou pozici, dokud se v táhlé zatáčce Blanchimont obě auta nesrazila a Mairesseho Ferrari se rychle proměnilo v ohnivou kouli. Žádnému jezdci se nic vážného nestalo. Willy byl zpět na zářijovou VC v Monze a s Dinem 156 si dojel pro čtvrté místo.
Start sezony 1963 se Belgičanovi nepovedl, v prvním závodě v Monaku ho zradil motor a do cíle se nepodíval ani o dva týdny později na Spa. V prvním kole závodu v Německu měl navíc nehodu, při které zemřel jeden ze zdravotníků a Mairesse si odnesl vážné zraněné ruky.
Willy byl úspěšnější v závodech sportovních aut. V roce 1962 společně s Gendebienem a Mexičanem Ricardem Rodriguesem vyhráli za volantem Ferrari 246 SP Targa Florio a ve dvojici s Mikem Parkesem Willy přidal druhé místo v 1000km na Nürburgringu za posádkou Olivier Gendebien – Phil Hill. V příštím roce si Mairesse připsal druhá místa v závodech 12 hodin na Sebringu s 250 P a Targa Florio za volantem Diny 196. S Johnem Surteesem následně vyhráli 1000km na Nürburgringu. O pár týdnů později si jel pro vítězství v Le Mans, ale v kole číslo 252 začalo auto hořet v důsledku rozlití paliva během zastávky v boxech. Následovala nehoda a Mairesse utrpěl vážné popáleniny na rukou. Zranění ho vyřadilo z téměř celé následující sezony, ačkoli dokázal vyhrát Velkou cenu Angoly v Luandě.
V roce 1965 startoval v Le Mans s Francouzem Jeanem Beurlysem. S Ferrari 275 GTB dojeli třetí a současně vyhráli kategorii GT. V 60. letech panovala velká rivalita mezi Ferrari a Fordem a Američané Mairesseho angažovali pro závod 1000km v Monze, který však pro Ferrari vyhrála dvojice Surtees-Parkes. Willy se Švýcarem Herbertem Müllerem dojeli s Fordem GT 40 třetí se ztrátou dvou kol. Brzy však seděl zpět ve Ferrari a s 250 LM vyhrál nemistrovský závod na Spa.
Druhé prvenství v Targa Florio Mairesse získal pro změnu v barvách Porsche, s jejichž 906 a kolegou Müllerem si poradili s nebezpečnou tratí po silném dešti a sesuvech půdy, stejně jako se všemi soupeři.
Willy se začal věnovat obchodům a závody začínaly jít trochu stranou. V roce 1967 však ještě získali s Beurlysem třetí místo v Le Mans, ale slavný závod na okruhu Sarthe v příští sezoně byl pro Mairesseho posledním. Na rovině Mulsanne selhal zámek dveří jeho GT 40, ty se otevřely a to způsobilo nehodu, při které auto narazilo do zdi. Mairesse strávil následující dva týdny v kómatu. Následky byly velmi vážné, Willy byl pohybově omezen a měl vážné problémy se zrakem. 2. září 1969 spáchal v hotelovém pokoji v Ostende sebevraždu.
