V roce 1960 měl Jo našetřeno dost peněz, aby si mohl pořídit Formuli Junior Stanguellini. Přes den pracoval na karoseriích, v noci se věnoval svému autu. Zlom přišel o dva roky později, když si koupil Lotus 24-Climax.
Ve Formuli 1 Siffert debutoval ve druhém závodě sezony v Monaku, ale nedokázal se kvalifikovat. Startoval ještě v dalších čtyřech závodech, ale bez úspěchu. V roce 1963 jel několik závodů za švýcarský tým Ecurie Filipinetti, v jehož barvách získal své první vítězství. V Syrakusech na Sicílii vyhrál s BRM Velkou cenu, která se sice do mistrovství světa nepočítala, ale byl to skvělý výsledek. Pak již jezdil sám za sebe v Siffert Racing Teamu. První bod v F1 v kariéře získal za šesté místo v Dijonu, ale během roku se mu již bodovat nepodařilo.
V následující sezoně Jo používal podvozek od Brabhamu a přidal k němu osmiválec BRM, se kterým zvítězil v Mediterranean Grand Prix, kde o pouhou desetinu sekundy porazil Jima Clarka a jeho Lotus.
V roce 1965 již Siffert nebyl na všechno sám, když za jedničkou Jo Bonnierem získal druhé sedadlo v týmu Roba Walkera. S jeho Brabhamem-BRM dokázal zopakovat vítězství v Mediterranean GP. Tentokrát odsunul Clarka na druhé místo o tři desetiny sekundy.
Rok 1966 ve Formuli 1 znamenal posun k třílitrovým autům a Walker koupil Cooper-Maserati T81. Auto ale nefungovalo podle představ a vše, co s ním Siffert během následujících dvou sezon dokázal, byly dvě čtvrtá místa ve Watkins Glen v USA.
Jo v roce 1967 začal nakukovat do závodů sportovních aut. S Bruce McLarenem a Markem Donohuem získali s Fordem GT40 slušné čtvrté místo v Le Mans. Poté se již přidal k Porsche, kde začal zářit. V roce 1968 společně s Vicem Elfordem, Jochenem Neerpaschem a Hansem Hermannem vyhrál s Porsche 907 24 hodin Daytona, Siffert o měsíc později přidal s Hermannem výhru ve dvanáctihodinovce na Sebringu se stejným autem a s Elfordem vyhráli 1000km na Nürburgringu v 908.
Jo pokračoval v F1 s Robem Walkerem, který pro novou sezonu koupil skvělý Lotus 49. Siffert si ho však příliš neužil, když ho brzy zničil při tréninku v Brands Hatch. Nakonec tedy jezdil s Lotusem 49B. Povedlo se mu s ním získat první mistrovské vítězství kariéry v F1, když ovládl britskou VC právě v Brands Hatch. Celkově skončil na sedmém místě.
V následující sezoně se stejným autem zaznamenal dvě umístění na pódiu, třetí místo v Monaku a druhé v Holandsku. Siffert si však svými fantastickými výkony ve sportovních autech na konci sezony vysloužil nabídku od Ferrari. Italové to zkoušeli chytře, jelikož Siffert byl hlavním důvodem vzestupu Porsche a v Maranellu o takovou konkurenci nestáli. Získat se jim ho však nepodařilo – v Porsche si ho cenili natolik, že zaplatili za jeho přesun v F1 do Marche, kde jezdil s Chrisem Amonem. Výsledky však byly špatné.
Ve sportovních autech ale Jo úřadoval dál. V roce 1970 s Brianem Redmanem vyhráli s 908/3 Targa Florio, za volantem 917K si dojeli pro výhru v závodě 1000km Spa a se stejným autem ovládli také 1000km Österreichringu.
V roce 1971 Jo Siffert zvítězil v závodě 1000km Buenos Aires, kde byl jeho kolegou Derek Bell. Dařilo se mu i v F1, když vyhrál Velkou cenu Rakouska. Ke konci sezony však zahynul při Victory Race v Brands Hatch po kolizi s Ronnie Petersonem. Siffertovo BRM začalo hořet, nemohl se z auta dostat a mezi plameny se udusil. Bylo mu 35 let.
