Jako mnoho mistrů světa před ním i Nelson začínal na motokárách a v letech 1971-72 se stal národním šampionem. V roce 1976 vyhrál mistrovství Formula Vee. V příštím roce už Piquet vyrazil do Evropy, konkrétně do Británie, kde skončil třetí v evropském mistrovství Formule 3. O pár měsíců později se přesunul k sérii BP British F3, kde ohromil třinácti vítěznými závody a titulem na konci sezony.
Nabídky z F1 na sebe nenechaly dlouho čekat a v roce 1978 si Nelson připsal debut na Hockenheimringu, kde řídil Ensign N177, ale ze závodu ho vyřadily problémy s autem. Na poslední závod sezony v Kanadě dostal Piquet šanci od Bernieho Ecclestona a s Brabhamem BT46 dojel jedenáctý. Pro příští sezonu dělal v Brabhamu dvojku Niki Laudovi, ale auto nebylo dobré, a Piquet v sezoně kvůli mechanickým problémům nedojel dokonce devětkrát.
V sezoně 1980 tým nahradil motory od Alfy V8 od Fordu a Nelson začínal útočit na titul. První výhru získal v USA a během celé sezony sbíral body, když dokázal vyhrát také v Holandsku a Itálii. Nakonec ho ale zradil motor a musel se spokojit s druhým místem za Alanem Jonesem.
Rok 1981 byl rokem velké bitvy s Argentincem Carlosem Reutenmannem, který držel první místo po většinu sezony, ale v posledním závodě v Las Vegas dojel až osmý a Nelsonovo páté místo mu zajistilo první titul, o bod před Reutenmannem.
Nelson zůstal i v příští sezoně u Brabhamu, který přešel na slibný motor od BMW a celý tým měl projít rozsáhlým vývojovým programem. Byl to trochu risk, okamžité výsledky se nejspíš čekat nedaly a Nelsonovi na konci sezony patřilo až jedenácté místo, i když si s Brabhamem BT50-BMW připsal výhru v Kanadě.
V sezoně 1983 si ale celý tým vše vynahradil. Piquet podával celý rok konstantní výkony a získal svůj druhý titul, o dva body před Alainem Prostem. Následovaly dvě slabší sezony, hlavně díky nespolehlivosti auta. Piquet si připsal alespoň pár triumfů, v roce 1984 v Kanadě a USA a v roce 1985 zvítězil ve Francii.
V roce 1986 se přesunul k Williamsu. Vyhrál hned první závod sezony doma v Riu, přidal výhry v Německu, Maďarsku a Itálii, ale bylo z toho jen celkové třetí místo. V této sezoně byl šampionát neskutečně vyrovnaný a ve hře o titul byli také Nelsonův kolega Nigel Mansell a Alain Prost. Jezdci Williamsu se nedokázali domluvit a pohár jim vyfoukl Prost. Francouz získal 72 bodů, Nigel Mansell byl druhý se 70 body a Piquet třetí s 69.
Piquet s Mansellem si to opět rozdali v další sezoně. Nigel vyhrál šest závodů, což bylo nejvíce ze všech jezdců, ale na konci sezony slavil titul Nelson, již svůj třetí. V roce 1988 ale výkony Williamsu začaly klesat, když tým přišel o motory od Hondy, která upřednostnila McLaren a Lotus.
Nelson od týmu odešel a zkoušel to v Lotusu, ale auto nebylo dobré a Piquet byl v celé sezoně nejlépe třetí. V příští sezoně Lotus používal motory Judd, ale bylo to ještě horší.
Piquet se v roce 1990 přesunul k Benettonu. Vyhrál v Japonsku a Austrálii a celkově skončil třetí. Své poslední vítězství v F1 zaznamenal v roce 1991 v Kanadě. V roce 1992 to ještě zkoušel v závodě Indianapolis 500, ale během tréninku měl nehodu a utrpěl vážné zranění chodidla a kotníku, které jeho fantastickou kariéru ukončilo.
