Nějakým způsobem se mu nakonec podařilo matku přesvědčit, že kdyby měl Bugatti, byl by schopen navštívit více zákazníků rodinné papírny a tak získal své první závodní auto. V roce 1923 René vyhrál svou třídu v závodě na okruhu des Gattires a během následujících šesti let dokázal třikrát vyhrát French Riviera Championship.
V roce 1929 se zúčastnil svého prvního profesionálního závodu, kterým byla premiérová Velká cena Monaka. Závod vyhrál William Grover-Williams Bugatti s T35B a René se svou T37A získal velmi dobré páté místo.
René Dreyfus nepatřil nikdy mezi favority, protože jeho soukromá auta byla vždy o krok pozadu za těmi továrními. Přesto v Monaku v roce 1930 zvítězil. Před závodem dostal nápad. Nechal si na auto přimontovat přídavnou nádrž a věřil, že bez nutnosti tankovat dokáže smazat výhodu továrních Bugatti, se kterými byli domácí Louis Chiron a Angličan William Grover-Williams jasnými favority.
Chiron získal brzy po startu vedení a Dreyfus se držel kolem sedmé pozice. Po patnácti kolech však byl již třetí a na konci čtyřicátého dýchal Louisovi na záda. Chiron musel pro palivo, zatímco René vesele otočil kohoutkem přídavné nádrže a pokračoval dál. Louis se sice stihl vrátit do závodu na první pozici, ale dlouho Francouzovým útokům neodolal. René byl v cíli první a získal do té doby své největší vítězství.
Kolem roku 1934 začínaly v Evropě kralovat vládou podporované Mercedesy a Auto Union a francouzské týmy začaly upadat do pozadí. Francouzská vláda společně s Automobile Club de France chtěla domácí výrobce podpořit a pozvala týmy na okruh v Montlhéry. Vypsala odměnu milion franků pro tým, který na 200 kilometrech dosáhne průměrné rychlosti 146km/h, což byl rekord stanovený Alfou Romeo P3.
René do souboje s časem vyrazil za volantem nového dvanáctiválcového Delahaye. Ve třináctém kole ho potkal velký problém – na pneumatikách se začal objevovat varovný bílý pruh plátna ale Dreyfuse to nezastavilo. Po dalších třech kolech byl v cíli s fantastickým výsledkem 146.654 km/h. Delahaye si na odměnu musel však ještě počkat, ostatní týmy měly pořád čas do konce srpna. Poslední den se objevil tým Bugatti, který připravoval speciální T59, kterou řídil Jean-Pierre Wimille, ale po jeho problémech s motorem mohl René začít slavit.
V roce 1938 získal své největší vítězství v barvách tohoto týmu. V dubnové Velké ceně v Pau porazil všechny soupeře, včetně brzy již trojnásobného evropského šampiona Rudolfa Caraccioly a jeho Mercedesu 154.
Pak přišel povolávací rozkaz do armády, ale úplný konec závodění to pro Reného nebyl. V roce 1940 dostal povolení startovat v Indianapolis 500 s jedním ze dvou Maserati 8CTF americké dědičky Lucy O’Reilly Schell. Dreyfusovu autu však při kvalifikaci odešel motor a v závodě se podělil s Reném Le Bréguem o druhé 8CTF. Po tom, co špatně pochopili pravidla kvalifikace a startovali až ze zadní pozice, Le Brégue předal v polovině auto Renému, ale vše co zvládl, bylo desáté místo, osm kol za vítězným Wilburem Shawem.
Vzhledem k tomu, že Německo obsadilo Francii a René se jako Žid nemohl vrátit domů, působil po vstupu USA do války v americké armádě. V roce 1945 získal americké občanství a s bratrem Mauricem na Manhattanu otevřeli francouzskou restauraci Le Gourmet. René se příležitostně věnoval závodům až do poloviny 50. let. Tím posledním pro něj bylo 12 hodin na Sebringu v roce 1955.
Při padesátém výročí svého vítězství v Monaku z roku 1930 divákům ve svých 75 letech předvedl za volantem T35B čestné kolo, stále ve skvělém závodním tempu a v Monte Carlu si vysloužil potlesk ve stoje. Poté se vrátil do USA do své restaurace. Zemřel 16. srpna 1993.
